PEI-Präsident Cichutek

„Tests mit Impfstoff gegen SARS-CoV-2 starten“

Ein Impfstoff gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2 wird dringend gebraucht, um die Pandemie einzudämmen. Erste klinische Tests mit solchen Vakzinen sollen in Kürze beginnen, berichtet Professor Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, im Interview mit der „Ärzte Zeitung“.

Von Wolfgang Geissel Veröffentlicht: 18.03.2020, 04:55 Uhr
„Tests mit Impfstoff gegen SARS-CoV-2 starten“

In den USA beginnt gerade eine Phase-1-Studie mit einem ersten Impfstoff gegen das Coronavirus SARS-CoV-2. 2021 könnten nach Angaben von PEI-Präsident Professor Klaus Cichutek größere Gruppen geimpft werden.

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Ärzte Zeitung: Herr Professor Cichutek, welche Arten von Impfstoffen werden gegen das SARS-CoV-2 entwickelt?

Professor Klaus Cichutek: Wir haben zusammen mit der WHO etwa 35 bis 40 Projekte weltweit ausgemacht. Alle diese Projekte basieren auf einer gewissen Vorerfahrung von früheren Projekten von MERS-Coronavirus-Impfstoffen und natürlich spielt auch eine Rolle, was wir bei dem ersten SARS-Ausbruch vor einem Jahrzehnt gelernt haben.

„Tests mit Impfstoff gegen SARS-CoV-2 starten“

Ein wirksamer SARS-CoV-2-Impfstoff könnte die Pandemie entscheidend eindämmen. © weyo / stock.adobe.com

© Bernd von Jutrczenka / dpa

Die momentan entwickelten Impfstoffkonzepte sind im wesentlichen RNA- und DNA-Impfstoffe, die auf ungefährlichen Teilen des Erbguts des Erregers basieren und zum anderen Vektorimpfstoffe. Der Hintergrund: Wir wissen aus Vorarbeiten mit MERS-Coronavirus-Impfstoffen, dass das schützende Antigen das Spike-Protein sein sollte, das sich auf der Oberfläche der SARS-CoV-2-Viren befindet.

Wir wissen auch, dass wir dieses Spike-Protein in einer ganz spezifischen Konformation anbieten müssen, damit schützende neutralisierende Antikörper gebildet werden und möglicherweise schädliche verstärkende Antikörper in Folge einer Impfung so weit wie möglich vermieden werden.

Wir haben gelernt: Es hat keinen Zweck hier konventionelle Impfstoffkonzepte nach vorne zu bringen, zum Beispiel inaktivierte Impfstoffe. Selbstverständlich ist überhaupt keine Zeit, attenuierte Lebendimpfstoffe zu entwickeln.

Das Mittel der Wahl sind daher die neuen Impfstoffplattformen basierend auf RNA, DNA und Vektoren, mit denen hier global unterschiedliche Projekte vorangetrieben werden.

Man bringt also Erbgut des Erregers in den Menschen, und zwar das Erbgut des Spike-Proteins von SARS-CoV-2-Viren. Der Körper soll dann dieses Protein und Antikörper gegen dieses Protein selbst bilden.

Das ist richtig. Die RNA-, DNA- und Vektorimpfstoffe gegen das SARS-CoV-2 enthalten die ungefährliche Erbinformation, die die Bildung des Spike-Proteins bewirken können. Wenn diese Impfstoffe intramuskulär gespritzt werden, dann transferieren sie auf menschliche Körperzellen im Bereich des Muskels, also auch Immunzellen .

Die aufnehmende menschliche Körperzelle übersetzt diese Information in das modifizierte Spike-Protein und präsentiert diese Information dem Immunsystem. Und damit hat das Immunsystem den Eindruck „aha hier liegen virusinfizierte Zellen vor“. Es wird damit also eine ganz normale Immunantwort induziert, und zwar des angeborenen Immunsystems, wesentlich auch des humoralen Immunsystems mit der Bildung neutralisierender Antikörper und zudem der zellulären Immunantwort.

Professor Klaus Cichutek

Professor Klaus Cichutek ist seit 2009 Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) in Langen. Der Chemiker (Jahrgang 1956) wurde 1984 am Institut für Biochemie der Westfälischen Wilhelms-Universität in Münster promoviert und hat danach bis 1988 am „Department of Molecular Biology and Virus Laboratory“ an der Universität von Berkeley in Kalifornien geforscht. Seitdem ist er am PEI beschäftigt, zunächst als Leiter der Forschungsgruppe Molekularbiologie und von 1994 bis 2011 als Leiter der Abteilung Medizinische Biotechnologie, die mit regulatorischen Aufgaben und Forschungsaufgaben im Bereich der Gen- und Zelltherapie betraut ist. Von 2001 bis 2009 war er Vizepräsident des PEI.

Welche Systeme werden für den Transfer der Virus-Erbinformationen in menschliche Zellen genutzt?

Um die Erbinformation des Virus effizient in die menschlichen Körperzellen einzuschleusen zu können, brauchen wir gute Gentransfersysteme. Bei den Vektoren wird zum Beispiel die Vektoren-Plattform MVA genutzt („modified vaccinia virus ankara“). Es gibt auch Vektorsysteme auf Basis von Masern-Impfvirus. Bei den RNA- und DNA-Impfstoffen nimmt man sogenannte Transfektionsreagenzien, das sind Lipid-Nanopartikel.

Gibt es solche Impfstoffe schon?

Impfstoffe aus dem RNA- oder DNA-Bereich sind bisher nicht zugelassen, obwohl es mehrere Entwicklungen gegeben hat. Im Bereich der Vektorimpfstoffe haben wir die Erfahrung mit dem kürzlich auch in Europa zugelassenen Ebola-Impfstoff, auf Basis des „Vesikulären Stomatitis Virus“ (VSV).

Diese Vakzine konnte sehr erfolgreich und mit hoher Wirksamkeit klinisch geprüft werden. Und auch der Dengue-Impfstoff ist ja so etwas ähnliches, weil dafür ja Erbinformationen von verschiedenen Viren zusammengesetzt wurden.

Wir haben also bei den Vektorimpfstoffen im Humanbereich bereits zugelassene Impfstoffe. Bei den RNA-, und DNA-Impfstoffen befinden sich Kandidaten in fortgeschrittenen Stadien der Entwicklung.

Das Paul-Ehrlich-Institut hat gerade hier etwa in Zusammenarbeit mit der WHO eine hohe Expertise im Bereich der RNA- und DNA-Impfstoffe entwickelt. Hier fehlte es lange Zeit an der notwendigen Gentransfer-Effizienz also der Überführung dieser Erbinformation in die menschlichen Körperzellen.

Durch neue Formulierungen der Lipid-Nanopartikel hat sich das sehr verbessern lassen. Das zweite Problem bestand gerade bei der RNA in deren Stabilisierung. Auch das ist mit der Modifizierung der entsprechenden Erbinformation inzwischen technisch sehr viel besser gelöst worden.

Hören Sie:

Welche Erfahrungen hat man bei Mers und SARS gemacht, die man jetzt für einen Impfstoff gegen das neue Coronavirus nutzen kann?

Wir wissen von dem ursprünglichen SARS-Coronavirus (SARS-CoV-1), dass man mit inaktivierten Impfstoffen keine großen Erfolge erzielen kann. Wir haben von anderen Erregern gelernt, dass eine bestimmte stabilisierte Konformation – also eine besondere Form- und Faltungsvariante – des Spike-Proteins angeboten werden muss, um eine gute Immunantwort zu erzielen.

Wir haben darüber hinaus zum Beispiel auch am Paul-Ehrlich-Institut Forschungsprojekte, die sich mit der Eignung von Vektor-Impfstoffen gegen Zika, MERS-Coronavirus und Ähnlichem befasst haben. Und wir arbeiten auch an der Erforschung von möglichen SARS-CoV-2-Impfstoffen.

Wichtig sind gute nicht-klinische oder präklinische Tiermodelle, um eine Basis zu für erste klinischen Prüfungen zu haben. Es geht darum, die Dosisfindung oder theoretische und praktische Risiken solcher Impfstoffe abzuklären. Wir wollen ja sicherstellen, dass diese Impfstoffe bereits bei der klinischen Prüfung keine großen Probleme aufwerfen. Und bei der Zulassung ist es natürlich ganz wichtig, dass sie verträglich und gut wirksam sind, sodass sie bereits Gesunden angeboten werden können.

Wer koordiniert die Forschung dieser vielen Impfstoffprojekte und wie wird diese finanziert?

Es gibt eine Finanzierung von der Organisation CEPI („Coalition for Epidemic Preparedness Innovations“), die auch von der Bundesregierung unterstützt wird. Das Bundesforschungsministerium hat außerdem noch eine spezielle finanzielle Förderung für CEPI angekündigt. Dann gibt es private und öffentliche Finanzierungen etwa durch das BMBF oder die DFG.

Wir haben in Deutschland zudem das DZIF („Deutsches Zentrum für Infektionsforschung“), das ja bereits Finanzen besitzt, um solche Projekte zu unterstützen. Und glücklicherweise werden wird mit diesen akademischen translationalen Forschern auch eines der Impfstoffkonzepte in den nächsten Monaten in die klinische Prüfung bringen.

In Meetings auf WHO-Ebene beschäftigen wird uns zum Beispiel mit der Frage, wie erste klinische Prüfungen von solchen Impfstoffen gestaltet werden sollten und welche Anforderungen dabei zu definieren sind. Das Paul-Ehrlich-Institut kümmert sich zusammen mit der WHO auch darum, das Referenzmaterial für Assays bereitzustellen, und zwar nicht nur für die Diagnostik und Blutsicherheit, sondern auch für die Evaluation der Immunogenität von solchen Impfstoffen. Biologische Assays brauchen Referenzmaterial, um aussagekräftig und vergleichbar zu sein.

Was können die Zulassungsbehörden tun, um die Entwicklung eines Impfstoffs zu beschleunigen?

Das PEI und andere nationale Behörden bieten hier wissenschaftliche Beratung („Scientific Advice“) an, um in Abstimmung mit der WHO klare Richtlinien für die Impfstoffe zu entwickeln. Die Leiter der global agierenden Genehmigungsbehörden ICMA („Internationa Coalition of Medicines Regulatory Authorities“) werden sich noch in dieser Woche treffen – da ist außer etwa der US-FDA auch das PEI vertreten. Wir versuchen da eine Harmonisierung der Anforderungen zu erreichen, um die Impfstoffentwicklung zu stärken und regulatorisch zu unterstützen.

Zur Beschleunigung der Verfahren wird erwogen, bei der Genehmigung der klinischen Prüfung einen sogenannten „rolling review“ anzubieten, das heißt, Unterlagen für die klinische Prüfung können auch abschnittsweise eingereicht werden. Oder wir werden vielleicht zu einem Format kommen, dass eine Vorprüfung genehmigt wird, damit der eigentliche Genehmigungsprozess beschleunigt werden kann.

Wichtig ist aber, dass wir die übliche Sorgfalt unbedingt walten lassen müssen, denn es geht ja darum die Probanden bei klinischen Prüfungen zu schützen und nicht unnötigen Risiken auszusetzen.

Wie sieht ein möglicher Zeitplan für die Impfstoffentwicklung aus?

Erste klinische Tests sollten jetzt möglichst schnell beginnen. In den USA wird bereits jetzt damit begonnen, initiiert vom NIAID und der Firma Moderna. Die Tests beruhen auf einem entsprechenden RNA-Impfstoff-Konstrukt mit dem Spike-Protein in modifizierter Form. Ich rechne damit, dass auch in Deutschland klinische Phase-1-Prüfungen in diesem Jahr beginnen werden.

Wenn diese klinischen Prüfungen gut ausgehen, könnten wir vielleicht schon nächstes Jahr dazu kommen, eine größere Anzahl von Probanden, vielleicht Tausende vielleicht Zehntausende oder mehr in klinische Prüfungen einzubinden.

Im Rahmen solcher klinischen Prüfung könnte Impfstoff an gesunde Erwachsene aber auch in Studienarmen an Personen mit einem Risiko für einen bestimmten Krankheitsverlauf verabreicht werden. Je nach Verlauf der Epidemie könnte man dann vielleicht schon einem bestimmten Teil der Bevölkerung einen gewissen Schutz anbieten.

Ist Deutschland bei der Impfstoffentwicklung vorne dabei?

Die Firma CureVac aus Tübingen war ja gerade im Gespräch. Es wurde gemutmaßt, dass sich die USA in Person von Donald Trump gewisse Impfstoffmengen des Unternehmens sichern wollen. Das Biotech-Unternehmen BioNTec aus Deutschland entwickelt zudem entsprechende RNA-Impfstoffe. Auch arbeitet das DZIF an einem Vektorimpfstoff.

Wir können uns sehr glücklich schätzen, dass hier drei Impfstoffprojekte auf moderner Basis von Konzepten in Deutschland vorangetrieben werden. Es ist auch die politische Intention, hier auch die Herstellungsstätten in Deutschland zu stärken. Die RNA-Technologie erlaubt es, in relativ kurzer Zeit große Mengen von Impfstoff herzustellen.

Ich setze dabei vor allem auf die Biotech-Unternehmen aber vielleicht werden auch einige der großen Impfstoffhersteller einsteigen. GSK hat zum Beispiel seine Adjuvanz-Technologie für die Entwicklungen von CEPI angeboten.

Was dürfen wir bei der Impfstoffentwicklung in der aktuellen Lage nicht aus den Augen verlieren?

Unser aller Ziel muss sein, möglichst schnell Daten über solche Impfstoffe zu erlangen. Wir dürfen auch nicht den Fehler wiederholen wie vor der der Ebola-Epidemie , dass solche Projekte in einer frühen Phase der Entwicklung wieder abgebrochen werden.

Einzelne Konzepte sollten auch bis zur Zulassung weiterentwickelt werden, um für künftig mögliche Epidemien auch mit anderen Coronaviren oder ganz anderen Erregern besser gerüstet zu sein. Da haben wir aus der Ebola-Epidemie schon sehr viel gelernt, wir haben ja da auch einen zugelassenen Ebola-Vektorimpfstoff. Auf dieser Basis könnten wir bei einer nächsten Krise mit vergleichbaren hämorrhagischen Viren vielleicht schneller Impfstoffprojekte vorantreiben zu können.

Es muss uns gelingen, in dieser Krise vorausschauend zu arbeiten. Und wenn wir jetzt Konzepte entwickeln, sind wir auch für die nächste Krise in Bezug auf Impfstoffentwicklung gerüstet. Es muss ja außerdem die Therapeutika-Entwicklung vorangetrieben werden. Und auch hier spielen biomedizinische Ansätze wie Antikörpercocktails eine Rolle und auch das werden wir vom PEI prioritär handhaben und unterstützen.

Das macht das Paul-Ehrlich-Institut

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen ist das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel. Es ist damit zuständig für die Zulassung und staatliche Chargenfreigabe von Impfstoffen und biomedizinischen Arzneimitteln. Benannt ist das Institut nach seinem ersten Direktor, dem Mediziner und Nobelpreisträger Paul Ehrlich.

Das PEI bewertet Impfstoffe und Sera für Mensch und Tier, Allergenpräparate, monoklonale Antikörper, Arzneimittel aus Blut, Arzneimittel für neuartige Therapien (somatische Zelltherapeutika, Gentherapeutika, Tissue Engineering Produkte) sowie Gewebezubereitungen. Neben der Zulassung ist auch die wissenschaftliche Beratung eine wichtige Aufgabe des PEI. Außerdem gehört die Forschung zu den zentralen Aufgaben des Instituts.

Die WHO hat das PEI 2005 zum Kooperationszentrum für die Qualitätssicherung von Blutprodukten und In-vitro-Diagnostika ernannt. 2013 wurde es WHO-Kooperationszentrum für Standardisierung und Bewertung von Impfstoffen. (eb)

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