Forschung und Praxis, 20.03.2006

Bei HIV-Patienten sind Atemwege Haupteintrittspforte für Infektionen

Weltweit sind ein Drittel der 40 Millionen HIV-positiven Menschen mit Tbc koinfiziert

Pulmonale Komplikationen sind bei Patienten mit HIV besonders häufig. Bakterielle Pneumonie und Tuberkulose kommen in allen Krankheitsstadien vor. Zu beachten ist, daß die HIV-Infektion nicht immer bekannt ist. Daher sollte zum Beispiel Patienten mit unklarem Krankheitsbild oder mit rezidivierender und / oder therapierefraktärer Pneumonie immer auch ein HIV-Test angeboten werden.

Dr. Sabine Bohnet und Dr. Bernhard Schaaf aus Lübeck: Bakterielle Pneumonien verlaufen bei HIV-infizierten Patienten häufig symptomarm. In der Blutuntersuchung findet man oft eine
normale Leukozytenzahl.
Fotos: privat

Sabine Bohnet und Bernhard Schaaf

Im Herbst 1982 wurde erstmals über eine Häufung von zwei bis dahin sehr seltenen Erkrankungen in nordamerikanischen Großstädten berichtet: dem Kaposi-Sarkom und der Pneumocystis-Pneumonie (PCP). Damit stand eine Lungenentzündung am Beginn der Entdeckung einer der folgenreichsten Epidemien, die am Ende des 20. Jahrhunderts eine Renaissance der Infektiologie eingeleitet hat.

In den westlichen Industrieländern konnte durch wirksame antiretrovirale Kombinationstherapien (ART) und breit angelegte Aufklärungskampagnen die Ausbreitung der HIV-Epidemie weitgehend eingedämmt werden. Allerdings steigt die Prävalenz aufgrund der verbesserten Prognose weiterhin an.

Abb. links: Röntgen-Thorax eines 44jährigen Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie. Zu erkennen sind diffuse milchglasartige Infiltrate beidseits. Der Patient war bereits zehn Tage antibiotisch vorbehandelt, bevor die Diagnose HIV und PCP gestellt wurde. Abb. rechts: Bronchoalveolärer Lavage-Ausstrich desselben Patienten mit Nachweis von Pneumocystis jiroveci (früher: P. carinii). Fotos: Bohnet, Schaaf

Global gesehen handelt es sich jedoch um eine unverändert dramatische Situation mit Prävalenzen von über 30 Prozent HIV-infizierter Personen in einigen Ländern des südlichen Afrikas und inzwischen auch rascher Ausbreitung der Infektion in Osteuropa. Ärzte, sowohl in westlichen Industrieländern als auch in Entwicklungsländern, müssen daher weiterhin die medizinischen Probleme der HIV-Infektion kennen, von denen die pulmonalen Komplikationen besonders häufig sind.

HIV-assoziierte pulmonale Erkrankungen

Bei Patienten mit HIV-Infektion sind die Atemwege die Haupteintrittspforte für Infektionen. HIV-Patienten erkranken gehäuft an banalen Bronchitiden und rezidivierenden Pneumonien, bei fortgeschrittenem Immundefekt auch an den typischen AIDS definierenden pulmonalen Erkrankungen (Tabelle). Hinzu kommt die erhöhte Inzidenz von Tuberkulosen, die bei schlechtem Immunstatus aufgrund des untypischen Erscheinungsbildes zum Teil spät erkannt werden.

Pulmonale Komplikationen bei Patienten mit HIV-Infektion
Infektionen
  • Pneumocystis jiroveci (Schlauchpilz)
  • Bakterien
    S. pneumoniae
    S. aureus
    H. influenzae
    B. catarrhalis
    P. aeruginosa

    Rhodococcus equi
    Nocardia asteroides

  • Mykobakterien
    M. tuberculosis
    M. avium intracellulare
    Andere
  • Cytomegalovirus
  • Aspergillus spp.
  • Cryptococcus neoformans
  • Histoplasma capsulatum
  • Toxoplasma gondii
Nichtinfektiöse Erkrankungen
  • Kaposi-Sarkom
  • Non-Hodgkin-Lymphom
  • Hodgkin-Lymphom
  • Bronchialkarzinom
  • Lymphozytäre interstitielle Pneumonie
  • Unspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)
  • Pulmonale Hypertonie
Quelle: Bohnet, Schaaf, Tabelle: Forschung und Praxis / ÄRZTE ZEITUNG
HIV-Patienten erkranken gehäuft an banalen Bronchitiden und rezidivierenden Pneumonien, bei fortgeschrittenem Immundefekt auch an den typischen AIDS definierenden pulmonalen Erkrankungen.

Jeder Arzt kann auf verschiedene Weise mit pulmonalen Komplikationen der HIV-Infektion konfrontiert werden. Einerseits gibt es diejenigen Patienten mit bisher unbekannter HIV-Infektion, die den Arzt wegen einer Pneumonie aufsuchen. Hier sollten Risikofaktoren immer gezielt erfragt werden. Besonders bei unklarem Krankheitsbild mit rezidivierender und / oder therapierefraktärer Pneumonie sollte ein HIV-Test angeboten werden.

Die klassische interstitielle PCP ist mit etwa 20 Prozent bei nicht behandelten HIV-Patienten weiterhin die häufigste AIDS-Erstmanifestation und wird häufig erst zeitlich verzögert diagnostiziert, da eine mögliche HIV-Infektion nicht bedacht wird.

Andererseits gibt es die Patienten mit bekannter HIV-Infektion, die antiretroviral therapiert werden und gegebenenfalls eine PCP-Chemoprophylaxe erhalten. Bei diesen Patienten sind klassische AIDS-definierende Erkrankungen aufgrund einer Verbesserung des Immunstatus relativ selten, die Bedeutung von bakteriellen Pneumonien nimmt hingegen zu.

Das Risiko für einzelne pulmonale Komplikationen läßt sich anhand der absoluten Zahl der CD4-T-Lymphozyten im Blut abschätzen. Bakterielle Pneumonien und Tuberkulosen kommen in allen Krankheitsstadien vor, sind aber besonders bei schlechtem Immunstatus (< 200 CD4-Zellen / µl) diagnostisch und therapeutisch ein Problem.

Das Risiko, an einer PCP zu erkranken, steigt bei Patienten mit fortgeschrittener Immundefizienz (< 200 CD4-Zellen / µl) und ohne Chemoprophylaxe massiv an. Infektionen durch Cytomegalovirus (CMV) und Mycobacterium avium / intracellulare Komplex (MAC) manifestieren sich ab CD4-Zellzahlen unter 50 / µl, sind insgesamt jedoch in Europa sehr selten geworden.

Bakterielle Pneumonien

Bakterielle Pneumonien verlaufen bei HIV-infizierten Patienten häufig symptomarm. In der Blutuntersuchung findet man oft eine normale Leukozytenzahl. Die Unterscheidung zur banalen Bronchitis sollte durch eine Standardröntgenaufnahme und die Bestimmung des CRP erfolgen. Ätiologisch sind in allen HIV-Stadien Pneumokokken- und Haemophilus-Infektionen am häufigsten.

Im Vergleich zu immunkompetenten Patienten findet man jedoch häufiger Infektionen mit Staphylococcus aureus, Branhamella catarrhalis und in Spätstadien (CD4-Zellen < 100 / µl) Pseudomonas spp. Polymikrobielle Infektionen kommen bei 10 bis 30 Prozent der Patienten vor. Bei langsam wachsenden, einschmelzenden Infiltraten ist auch an seltene Erreger wie Rhodococcus equi und Nokardien zu denken.

Die Basisdiagnostik richtet sich nach dem Immunstatus und dem Schweregrad der Pneumonie. Bei gutem Immunstatus und leichter Pneumonie kann auf mikrobiologische Untersuchungen (Ausnahme Tuberkuloseverdacht) verzichtet werden. Bei fortgeschrittenem Immundefekt (CD4-Zellzahl < 200 / µl) und / oder schwerer Pneumonie sollten zum einen zwei Blutkulturen (Trefferquote 25 bis 60 Prozent) abgenommen werden.

Zudem ist aufgrund des breiteren Erregerspektrums primär eine bronchoskopische Diagnostik sinnvoll. Die Sputumdiagnostik wird nur zur Abgrenzung von Mykobakteriosen oder Aspergillosen empfohlen. Sowohl die Bestimmung des Legionellenantigens im Urin als auch des Kryptokokken-Antigens im Serum haben einen hohen prädiktiven Wert für die jeweilige Erkrankung und sollten bei Verdacht vorgenommen werden. Der Pneumokokken-Antigentest im Urin dagegen wird nicht empfohlen.

Therapeutisch ist bei Patienten mit CD4-Zellzahlen > 200 / µl - falls kein Verdacht auf eine Mykobakteriose besteht - eine kalkulierte antibakterielle Behandlung mit Wirksamkeit gegenüber S. pneumoniae, H. influenzae und S. aureus indiziert. Kontrollierte Studien liegen hierzu zwar nicht vor.

In Anlehnung an die Therapieempfehlungen zur ambulant erworbenen Pneumonie mit Komorbidität kann jedoch die Applikation eines Cephalosporins der Gruppe 2 wie Cefuroxim oder 3a wie Cefotaxim oder Ceftriaxon oder eines Aminopenicillins mit Betalaktamasehemmer (Ampicillin / Sulbactan oder Amoxicillin / Clavulansäure) empfohlen werden.

Die Kombination mit einem Makrolid ist bei regional erhöhter Inzidenz von Legionellen-Infektionen empfehlenswert. Eine Monotherapie mit Makroliden ist wegen der auf 15 bis 30 Prozent angestiegenen Pneumokokkenresistenz nicht mehr zu empfehlen.

Bei fortgeschrittenem Immundefizit (CD4-Zellen < 200 / µl) sollte, möglichst nach bronchoskopischer Diagnostik, stationär zum Beispiel mit einem Pseudomonas-wirksamen Breitbandbetalaktam in Kombination mit einem Makrolid behandelt werden.

Tuberkulose

Weltweit sind ein Drittel der über 40 Millionen HIV-positiven Menschen mit Tuberkulose (Tbc) koinfiziert, zwei Drittel davon leben im zentralen und südlichen Afrika. In Deutschland stagniert die Tuberkulose-Inzidenz seit 2001 bei etwa 9 / 100 000.

Bei HIV-Patienten kommt es häufiger als bei Personen ohne HIV zu einer postprimären Tbc, das heißt zu einer neuerliche Aktivierung von abgekapselten Tuberkulose-Erregern. Die Tbc führt zudem zu einem schnelleren Fortschreiten der HIV-Infektion. Die Erkrankung kommt in allen HIV-Stadien vor, die Inzidenz steigt aber bei eingeschränktem Immunstatus. In Europa läßt sich in der Regel Mycobacterium tuberculosis nachweisen.

Das klinische Krankheitsbild variiert je nach Immunstatus des Patienten. Bei CD4-Zellen > 200 / µl kommt es wie bei Personen ohne HIV in der Regel zu klassischen Verlaufsformen mit Oberlappen-betonten Infiltraten mit Hohlraumbildung.

Bei CD4-Zellen < 200 / µl treten vermehrt pulmonale Infiltrate ohne Kavernenbildung, mediastinale Lymphadenopathien sowie miliare und extrapulmonale Verlaufsformen auf. Interessanterweise finden sich bei etwa fünf Prozent der Tbc-Patienten trotz Nachweis von Tbc-Bakterien im Sputum keine Infiltrate in der Röntgenaufnahme des Thorax.

Diagnostisch wird initial Sputum mikroskopisch und kulturell untersucht. Die Sensitivität der Mikroskopie ist geringer als bei Personen ohne HIV und nimmt mit zunehmendem Immundefekt weiter ab. Die Bronchoskopie ist zwar in Studien induziertem Sputum (Induktion durch Inhalation zum Beispiel mit dreiprozentiger NaCl) nicht überlegen, wird aber zur Differenzierung gegenüber anderen pulmonalen Infektionen besonders bei Patienten mit reduziertem Immunstatus auch primär eingesetzt.

Zum kulturellen Nachweis gehört immer eine Resistenztestung. Hilfreich ist die Tbc-spezifische Nukleinsäureamplifikation, bei der zum Beispiel mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) die Nukleinsäure vervielfältigt wird. Mit diesem Verfahren kann bei mikroskopischem Nachweis von säurefesten Stäbchen - aus Sputum oder bronchoskopisch gewonnen - zwischen Tuberkulose-Erregern und atypischen Mykobakterien differenziert werden.

Bei mikroskopisch negativem Ausstrich kann zudem in etwa 50 Prozent durch eine positive Tbc-PCR innerhalb von 24 bis 48 Stunden, und somit lange Zeit vor Erhalt der Kultur (4 - 8 Wochen), die Tbc-Diagnose gestellt werden.

Problematisch ist der Mendel-Mantoux-Hauttest (z. B. Tuberkulin PPD, Statens Seruminstitut, Denmark), da er besonders bei Patienten mit CD4Zellzahlen < 200 / µl in der Regel falsch negative Befunde liefert.

Das Ansprechen auf die antituberkulöse Therapie unterscheidet sich nicht wesentlich von der bei Patienten ohne HIV. In unkomplizierten Fällen reicht daher für die Therapie von Patienten mit pulmonaler Tuberkulose eine klassische Vierfach-Therapie aus: sechs bis neun Monate Isoniazid (etwa Isozid®) und Rifampicin (etwa Rifa®), initial zwei Monate in Kombination mit Pyrazinamid (etwa Pyrafat®) und Ethambutol (etwa Myambutol®) oder Streptomycin (etwa Strepto-Fatol®).

Einen Patienten gleichzeitig mit einer Kombinationstherapie gegen HIV und einer Kombinationstherapie gegen Tbc zu behandeln, ist in der Praxis problematisch. Besonders Arzneimittelinteraktionen, unerwünschte Wirkungen und Compliance-Probleme durch die hohe Zahl an Tabletten machen die Therapie kompliziert.

Zudem treten bei bis zu 30 bis 40 Prozent der Patienten, die gleichzeitig gegen beide Infektionen behandelt werden, durch den Einstrom immunkompetenter Zellen zum Teil lebensbedrohliche paradoxe Immunrekonstitutionsphänomene mit Fieber, Lymphadenopathie und neuen pulmonalen Infiltraten auf. Patienten mit schlechtem Immunstatus, die nicht antiretroviral therapiert werden, bekommen jedoch zu 50 Prozent während der sechsmonatigen Tbc-Therapie weitere AIDS-definierende Erkrankungen.

Bei CD4-Zahlen < 100 / µl sollte daher nach 14 Tagen Tbc-Therapie die antiretrovirale Therapie begonnen werden. Bei CD4-Zahlen > 100 / µl wird frühestens nach zwei Monaten eine antiretrovirale Therapie empfohlen. Patienten mit multiresistenter Tbc müssen länger und in spezialisierten Zentren behandelt werden.

Pneumocystis-Pneumonie

Pneumocystis carinii (Schlauchpilz) wurde aufgrund neuer taxonomischer Erkenntnisse in P. jiroveci umbenannt. Klinisch (und oft retrospektiv) ist die Pneumocystis-Pneumonie (PCP) im Gegensatz zu bakteriellen Pneumonien durch einen subakuten Verlauf mit langsam progredienter Dyspnoe und trockenen Husten gekennzeichnet.

Der Auskultationsbefund ist meist unauffällig. Initial fällt die Röntgenuntersuchung in zehn Prozent normal aus. Die Computertomographie kann bereits früh milchglasartige Verschattungen von landkartenartiger Umgrenzung zeigen.

Die Blutgasanalyse, die Diffusionsmessung und die Spiroergometrie ergeben frühzeitig eine Gasaustauschstörung. Fieber und interstitielle Lungeninfiltrate sind Zeichen eines fortgeschrittenen Krankheitsstadiums. Differentialdiagnostisch ist in der CT eine Aussparung der subpleuralen Areale charakteristisch.

Zudem werden auch fokale Infiltrate mit Bevorzugung der Oberfelder beobachtet, zystische Umwandlungen und Pneumatozelen treten vor allem unter Pentamidin-Prophylaxe gehäuft auf. Bei derartigen Manifestationen steigt auch das Pneumothorax-Risiko. Pleuraergüsse und hiläre Lymphadenopathien sind dagegen selten, was in der Differentialdiagnose zu anderen Infektionen wichtig ist.

Bei Verdacht auf PCP sollte primär eine bronchoskopische Diagnostik erfolgen. Die Trefferquote der bronchoalveolären Lavage (BAL) liegt bei nicht vorbehandelten Patienten zwischen 85 und 100 Prozent. Bei Patienten unter Chemoprophylaxe gegen P. jiroveci läßt sich die Sensitivität durch Mehrlappenlavage, besonders im Oberlappen, und transbronchiale Biopsien (Vorsicht: Pneumothorax-Gefahr) deutlich steigern.

Mittel der Wahl für die Therapie bei PCP ist Co-trimoxazol (etwa Eusaprim®). Als Alternative kommen Pentamidin (Pentacarinat®), Trimethoprim (Infectotrimet) / Dapson (Dapson-Fatol) und andere Reservesubstanzen in Betracht. Unerwünschte Wirkungen wie Allergien, Myelosuppression, auch Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz und Hepatotoxizität sind häufig.

Bei Vorliegen einer Hypoxämie mit einem pO2 < 70 mmHg ist zusätzlich die Applikation von Glukokortikoiden indiziert. Diese adjuvante Therapie hat in mehreren Studien bei HIV-infizierten Patienten mit PCP deutliche Vorteile hinsichtlich Morbidität und Mortalität gezeigt.

Eine Besserung der klinischen Symptomatik bei PCP ist unter Therapie erst nach drei bis fünf Tagen zu erwarten. Als Therapiedauer wird eine Behandlung über 21 Tage empfohlen. Als Sekundärprophylaxe nach PCP sollte Co-trimoxazol eingesetzt werden (960 mg / Tag, dies entspricht 1 Forte-Tablette / Tag; 1 x 480 mg / Tag oder 3 x 960 mg / Woche sind ebenfalls effektiv). Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit kann auf Dapson oder inhalatives Pentamidin ausgewichen werden. Besonders bei CD4-Zellzahlen < 100 / µl ist Co-trimoxazol jedoch den Vergleichssubstanzen überlegen.

Ein weiterer Vorteil ist die gleichzeitige Prophylaxe gegen eine meist zerebrale Toxoplasmose-Reaktivierung. Die PCP-Primärprophylaxe mit Co-trimoxazol ist in der niedrigen Dosierung sehr gut verträglich und zählt zu den wichtigsten Maßnahmen bei fortgeschrittener HIV-Infektion und sollte bei allen Patienten mit CD4-Zellzahlen < 200 - 250 / µl begonnen werden.

Steigt unter antiretroviraler Therapie die Zahl der CD4-T-Lymphozyten stabil auf > 200 Zellen / µl an, kann sowohl die Primär- als auch die Sekundär-Prophylaxe drei bis sechs Monate später beendet werden. Bei Allergie ist die monatliche Inhalation mit Pentamidin eine Alternative.

Weitere opportunistische Infektionen

Die klinisch manifeste Cytomegalovirus (CMV)-Pneumonie ist, obwohl die Seroprävalenz (> 90 Prozent) hoch ist und eine Kolonisation der Atemwege häufig gefunden wird, eine Rarität. Allerdings wurde histologisch anhand von Autopsiematerial bei bis zu 17 Prozent der Patienten eine pulmonale CMV-Infektion diagnostiziert, so daß die Bedeutung des Erregers in Spätstadien möglicherweise unterschätzt wird.

Invasive pulmonale Aspergillose im Spätstadium der Erkrankung

Mit einer invasiven pulmonalen Aspergillose (IPA) ist nur im Spätstadium bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren wie Neutropenie oder Steroidtherapie zu rechnen. Zur Abgrenzung von der Kolonisation sollte bei Verdacht auf IPA oder CMV-Infektion primär eine bronchoskopische Diagnostik mit Lavage und transbronchialer Biopsie angestrebt werden.

Die Prognose der Kryptokokkose (Pilzinfektion durch Cryptococcus neoformans) wird durch die aseptische Meningoenzephalitis beherrscht. Hauptmanifestation in der Lunge sind fokale, meist langsam wachsende Konsolidationen. Antigennachweise im Blut sind häufig wegweisend (Aspergillus-Antigen, CMV-Antigen (bzw. PCR) und Kryptokokken-Antigen).

Atypische pulmonale Mykobakteriosen kommen bei fortgeschrittenem Immundefekt vor, sind aber selten geworden. Histoplasmosen und andere endemische Pilzinfektionen sollten nach Aufenthalten in außereuropäischen Ländern bedacht werden.

FAZIT

Bei HIV-Patienten ist die Lunge Hauptmanifestationsort von Infektionen. Die Patienten erkranken gehäuft an banalen Bronchitiden, rezidivierenden Pneumonien und Pneumocystis-Pneumonie. Hinzu kommt die erhöhte Inzidenz von Tuberkulosen. Das Risiko für einzelne pulmonale Komplikationen läßt sich anhand der absoluten Zahl der CD4-T-Lymphozyten im Blut abschätzen.

Dr. Sabine Bohnet, Dr. Bernhard Schaaf, Medizinische Klinik III, Universität Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck, Tel.: 0451 / 500-2344, Fax: 500-6558, E-Mail: schaaf@uni-luebeck.de

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