Forschung zu Mutation im GMPPA-Gen

JENA. Gemeinsam mit internationalen Kollegen haben Forscher aus Jena die Ursache einer seltenen Störung des autonomen Nervensystems entdeckt und die molekularen Mechanismen der Erkrankung aufgeklärt (AJHG 2013, 93, 4: 721-726), meldet das Uniklinikum Jena.

Die drei Geschwister, Kinder blutsverwandter pakistanischer Eltern, hatten schon im ersten Lebensjahr Probleme beim Schlucken und Essen, und ihre Tränendrüsen arbeiteten nicht. Eine erbliche Erkrankung war aufgrund der Familiensituation wahrscheinlich.

Ähnlichkeit bestand mit dem sogenannten Triple-A-Syndrom, für das neben Alakrimie und Achalasie eine adrenale Insuffizienz charakteristisch ist. Letztere fehlte im Krankheitsbild, und auch eine Analyse des mit dem Triple-A-Syndrom assoziierten Gens bestätigte, dass diese genetische Erkrankung nicht vorlag.

"Wir untersuchten daraufhin das gesamte Exom, also alle kodierenden Abschnitte des Genoms der Familie mit next generation sequencing, dem modernsten und schnellsten Verfahren der Genomanalyse. Bei beiden Eltern fanden wir eine heterozygote Mutation im GMPPA-Gen, das heißt neben der Normalform lag auch eine mutierte GMPPA-Variante vor."

Bei allen betroffenen Kindern lag eine elterliche Mutation homozygot vor, das heißt sie trugen kein funktionelles GMPPA-Gen mehr, wird Professor Christian Hübner, Direktor des Instituts für Humangenetik, zitiert.

Veränderungen im selben Gen fanden die Jenaer Humangenetiker auch bei zehn weiteren Patienten in Europa, die an verschiedenen Kliniken behandelt werden.Wichtige Partner dabei waren Kindermediziner des Uniklinikums in Dresden, wo Proben von Kindern mit Triple-A-Syndrom und ähnlichen Erkrankungen schon lange gesammelt werden.

"Für einige dieser Patienten konnten wir ebenfalls GMPPA Veränderung nachweisen", so Professor Angela Hübner, stellvertretende Klinikdirektorin der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin. Auch bei diesen kleinen Patienten arbeiteten die Nebennieren normal, aber wie die pakistanischen Kinder litten sie auch an neurologischen Störungen und einer Entwicklungsverzögerung.

Das Gen GMPPA sei noch wenig untersucht. Das mit ihm eng verwandte Gen GMPPB verschlüssele ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der Anbindung spezieller Zuckermoleküle an Proteine und Lipide spielt.

Ist dieser Prozess gestört, so kommt es unter anderem von Geburt an zu Lähmungen der Muskulatur des Schulter- und Beckengürtels. Bei der gefundenen Mutation in GMPPA war allerdings das Enzym, das den Zucker anbindet, normal aktiv, die Konzentration des Zuckers in Immunzellen aber stark erhöht.

"Das ist ein Hinweis darauf, dass GMPPA als Regulator in diesem Prozess wirkt, und zeigt uns einen wichtigen Krankheitsmechanismus bei genetischen Veränderungen auf", wertet Christian Hübner das Ergebnis. Für die von dem Gendefekt betroffenen Patienten eröffnet das Forschungsergebnis möglicherweise eine Diät als Behandlung. Das wird Gegenstand künftiger Untersuchungen sein. (eb)