Paradigmenwechsel bei der Hämophilie-Therapie in Sicht

BERLIN. Mehrere neue, subkutan zu verabreichende Moleküle, die nichts mehr mit der bisherigen Substitution von Faktorkonzentraten bei Hämophilie zu tun haben sowie gentherapeutische Ansätze mit erstaunlichen Resultaten sind jetzt beim Kongress der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) in Berlin vorgestellt worden.

So zum Beispiel Emicizumab – ein Molekül, das speziell für Hämophilie-A-Patienten mit Inhibitoren gegen Faktor VIII (FVIII) entwickelt worden ist. Etwa jeder dritte Hämophilie-A-Patient hat solche Antikörper und bei etwa zwei Drittel von ihnen ist dies insofern klinisch relevant, als die FVIII-Konzentrate nicht mehr die gewünschte blutungsprophylaktische Wirkung haben. Emicizumab ist ein Molekül, das die Funktion von FVIII imitiert: Es bringt aktivierten Faktor IX und Faktor X zusammen, sodass die Gerinnungskaskade ihren normalen Verlauf nehmen kann. Nur einmal wöchentlich müsse die Substanz subkutan injiziert werden, betonte Professor Johannes Oldenburg vom Hämophilie-Zentrum in Bonn, ISTH-Kongresspräsident und Erstautor einer Studie mit Emicizumab bei Jugendlichen und Erwachsenen (NEJM 2017, online 10 Juli).

Gute Resultate bei Hämophilie A

Sie waren über mindestens 24 Wochen mit dem bidirektionalen Antikörper behandelt worden. Knapp 63 Prozent von ihnen hatten daraufhin keinerlei Blutungen mehr, im Kontrollarm ohne regelmäßige Prophylaxe hatten nur sechs Prozent keine Blutungen. In einer Gruppe von Studienteilnehmern, die zuvor zur Blutungsprophylaxe sogenannte Bypass-Medikamente (aktivierter Prothrombin-Komplex, aktivierter Faktor VII) erhalten hatten und diese durch Emicizumab ersetzt worden waren, sank die Blutungsrate um 79 Prozent. Interimsdaten einer ähnlichen Studie bei bislang 19 Kindern mit Hämophilie A und Hemmkörpern stützen diese Resultate. Damit kündige sich ein Paradigmenwechsel in der Hämophilie-Therapie an, sagte Oldenburg.

Ebenfalls in Berlin präsentiert worden sind neue Daten zu einem weiteren monoklonalen Antikörper namens Concizumab. Dieser blockt gerinnungshemmende Mechanismen, genauer den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI). Der Antikörper verhindert, dass sich Faktor Xa mit TFPI verbindet und dass der TF-FVIIa-Komplex inhibiert wird. Dies resultiert letztlich in erhöhten FXa-Spiegeln und verstärkter Thrombinbildung. Ergebnisse einer klinischen Studie bei schwerer Hämophilie A verliefen ebenfalls ermutigend.

Ein weiterer Hebel setzt beim Antithrombin (AT) an, einer Schlüsselkomponente der Gerinnungskaskade. Fitusiran sei ein Wirkstoff, so Professor John Pasi aus London, der sowohl für Patienten mit Hämophilie A als auch mit Hämophilie B geeignet sei. Das kleine RNA-Molekül (small interfering RNA – siRNA) ist in der Lage, die Expression von AT abzuschalten. Auf diese Weise werde das Faktoraktivitäts-Defizit bei Hämophilie ausbalanciert und vermehrt Thrombin produziert, erklärte Pasi. In einer offenen Phase-II-Studie fielen die AT-Spiegel der Teilnehmer um durchschnittlich 80 Prozent und blieben ein Jahr lang stabil niedrig. Parallel stieg die Thrombinbildung an. Die Subkutaninjektionen erfolgen nur einmal im Monat (NEJM 2017, online 10. Juli).

Erfolg mit neuer Gentherapie

Fitusiran erwies sich bislang als gut verträglich, Thromboembolien traten nicht auf. Etwa die Hälfte der 33 Studienteilnehmer hatte keinerlei Blutungen im Beobachtungszeitraum, 67 Prozent hatten keine spontanen Blutungen. Die Substanz soll jetzt in Phase-III-Studien geprüft werden.

Eine Überraschung erlebten Pasi und seine Kollegen bei der Erforschung einer neuen Gentherapie. Seit langem besteht die Hoffnung, die Ursachen der Hämophilie A und B beseitigen zu können, zumal es sich um monogenetische Erkrankungen mit eindeutiger Ursache-Wirkungs-Beziehung handelt. In einer Pilotstudie hatten 15 Männer mit schwerer Hämophilie A über einen viralen Vektor das Gen zur FVIII-Bildung erhalten (AAV5-FVIII; BMN 270). Ziel war es, eine Faktoraktivität von mindestens fünf Prozent zu erzielen.

Tatsächlich erreichten die Studienärzte jedoch mit Gesunden vergleichbare Faktor-Spiegel von 50 bis 150 IU/dl. Diese Spiegel bleiben über ein Jahr lang konstant. Es traten keinerlei spontane Blutungen mehr auf und selbst bei schweren Traumata oder notwendigen Operationen, abgesehen von einem Patienten, musste kein FVIII substituiert werden. "Dies war mit einem dramatischen Anstieg der Lebensqualität verbunden", sagte Pasi in Berlin. Die Therapie wurde gut toleriert, es traten keine Hemmkörper-Bildungen gegen FVIII auf. Auch für diese Behandlungsform wird nun eine Phase-III-Studie initiiert.

Eine weitere gentherapeutische Pilotstudie bei zehn Patienten mit Hämophilie B war ebenfalls erfolgreich verlaufen, hieß es beim ISTH-Kongress. Die Faktor-IX-Spiegel konnten über anderthalb Jahre stabil auf einen Niveau von 30 bis 33 Prozent gehalten werden. Die Blutungsrate ging um 99 Prozent zurück, neun der zehn Patienten benötigten keine FIX-Substitution mehr.