Wie HIV-Arzneien wirken und Viren Resistenzen entwickeln

HEIDELBERG. Mit höchstauflösenden bildgebenden Verfahren haben Forscher der Molecular Medicine Partnership Unit, einer Kollaboration zwischen Uniklinikum Heidelberg und EMBL, die bislang detailliertesten dreidimensionalen Einblicke in den Aufbau der Hülle von unreifen HI-Viren erhalten.

Sie konnten damit zeigen, wie eine neue Art potenzieller Therapeutika, die zurzeit in klinischer Prüfung sind, auf HI-Viren wirken und wie manche Viren gegen eine frühere Form dieser Wirkstoffe Resistenzen entwickeln, teilt das Universitätsklinikum Heidelberg mit.

Zwei Formen von HIV

HIV kommt in zwei Formen vor – der unreifen, nichtinfektiösen und der reifen, infektiösen Form. Verlassen unreife HIV-Partikel Zellen im Körper eines Infizierten, werden die Bausteine der Virushülle zur reifen Form neu zusammengesetzt. Diese Viren können dann weitere Körperzellen befallen.

Die neue Gruppe von Wirkstoffen verhindert diese Reifung – wie war bislang jedoch unklar.

Im Fokus: Schnittstelle zwischen Capsid und Spacer Peptid 1

Die Teams um John Briggs, EMBL, und Hans-Georg Kräusslich, Institut für Infektiologie am Uniklinikum Heidelberg, haben eine wichtige Verbindung zwischen Hauptbestandteilen der Virusstruktur untersucht: die Schnittstelle zwischen dem so genannten Protein Capsid und dem Spacer Peptid 1. Wird diese Stelle nicht durchtrennt, kann das Virus seine einzelnen Teile nicht neu zusammensetzen und damit nicht reifen.

Mit der Kryo-Elektronentomographie, kombiniert mit einer speziellen Computeranalyse der Daten ("subtomogram averaging"), erzielten die Forscher dreidimensionale Einblicke im Bereich von weniger als einem Nanometer: Dabei stellten sie fest, dass die Schnittstelle in der unreifen Virusform so versteckt liegt, dass die Schneidewerkzeuge des Virus sie nicht durchtrennen können, erläutert das Uniklinikum Heidelberg die Forschungsergebnisse (Science 2016, online 14. Juli). Damit das Virus reifen könne, müsse die Virusstruktur also so verändert werden, dass die Schnittstelle zugänglich wird.

Wirkstoff schließt Virus in unreifer Form ein

"Als wir uns das Virus mit einem der Wirkstoffe ansahen, entdeckten wir, dass der Wirkstoff nicht – wie man erwarten könnte– den direkten Zugang der Schnittwerkzeuge zur Schnittstelle blockiert", wird Florian Schur zitiert. "Stattdessen stabilisiert der Wirkstoff die Virusstruktur in ihrer unreifen Form. Somit wird verhindert, dass die Schnittstelle geschnitten werden kann."

Effekte der Genmutation sind jetzt verständlich

Als die neuen Wirkstoffe erstmals entwickelt wurden, zeigten Wissenschaftler, dass HI-Viren mit bestimmten Genmutationen resistent waren.

Mit den neuen Heidelberger Erkenntnissen – so sieht die Schnittstelle genau aus und so funktionieren die neuen Wirkstoffe – sind die Forscher jetzt in der Lage, die Effekte dieser Genmutationen zu verstehen: "Das Virus wird nicht resistent indem es den Wirkstoff davon abhält, an ihn zu binden, sondern durch Mutationen, die die unreife Virusstruktur destabilisieren", so Kräusslich in der Mitteilung des Universitätsklinikums Heidelberg. "So kann sich die Struktur neu anordnen, die Schnittstelle wird zugänglich und kann geschnitten werden, auch mit dem Wirkstoff."

Neue Therapeutika werden dringend benötigt

Nun wollen die Forscher Virus und Wirkstoffe noch detaillierter untersuchen, um zu verstehen, wie genau sich der Wirkstoff an die Virus-Proteine anlagert.

Die Daten könnten dabei helfen, neue dringend benötigte Therapeutika zu entwickeln. (eb)